Билиопанкреатическое шунтирование: наиболее эффективное решение проблемы ожирения и сахарного диабета второго типа
Структура статьи
Насколько нова идея операции билиопанкреатического шунтирования? Имеется ли опыт ее применения за рубежом?
Операция билиопанкреатического шунтирования (БПШ) для лечения ожирения впервые была применена в Италии в 1976 году (N.Scopinaro). В МК ЦЭЛТ выполняется более современная модификация этой операции, впервые примененная в США в 1988 году (авторы D.W.Hess, D.S.Hess; P.Marceau с соавт.) Так что, более чем 10-летний положительный опыт применения этой операции имеется во многих медицинских центрах Америки и Западной Европы. На сегодняшний день БПШ — наиболее сложная, но в то же время и наиболее эффективная операция для лечения тяжелых форм ожирения у лиц с индексом массы тела свыше 40 кг/кв. м., а также со сверхожирением, т.е. при индексе массы тела свыше 50 кг/кв.м.
В нашей Клинике применяются все виды операций при ожирении. Какое место среди них занимает БПШ?
За последние 1,5-2 года БПШ стала по существу операцией выбора для наших тучных пациентов. Так, частота выполнения билиопанкреатического отведения составила свыше половины от общего числа оперативных вмешательств, выполненных в 2005 году. Тем не менее, мы продолжаем выполнять и другие виды операций (бандажирование желудка, вертикальную гастропластику, гастрошунтирование), а также установку внутрижелудочных баллонов.
Чем определяется выбор метода оперативного лечения?
Во время консультаций мы подробно обсуждаем с пациентами каждую из методик, которая имеется в нашем арсенале. Каждый раз выбор операции — это наше совместное решение с пациентом. Кто-то предпочитает более простые и менее болезненные решения (установка баллона, бандажирование желудка), кто-то сразу принимает для себя идею более сложных, но вместе с тем и более надежных операций (БПШ или гастрошунтирование), обеспечивающих результат как на ближайшую, так и на отдаленную перспективу.
В чем преимущества именно этой операции?
Прежде всего, в полной предсказуемости достижения основного результата, которого добиваются пациенты – значительного и устойчивого снижения массы тела. Именно это в первую очередь определяет дальнейшее самочувствие пациента, влияет на течение сопутствующих ожирению заболеваний, а также на качество жизни и трудоспособность. Так, средний процент потери избыточной массы тела после этой операции составляет около 75 %, т.е. среднестатистический пациент избавляется от ¾ лишнего веса. Немаловажно, и это импонирует многим, то, что снижение массы тела достигается независимо от того, чем и в каком количестве питается пациент, т.е. уже начиная с третьей недели после БПШ нет необходимости находиться на диетах. Эта операция обеспечивает и наиболее стабильный эффект, т.е. основной результат не просто будет достигнут, но и сохранится в течение 5, 10 и более лет. В — третьих, билиопанкреатическое отведение позволяет практически со 100-% вероятностью добиваться нормализации содержания глюкозы и холестерина в крови, что чрезвычайно важно для пациентов, страдающих сахарным диабетом типа II и гиперхолестеринемией. Ну, и наконец, именно эта операция пользуется особым спросом у зарубежных пациентов, составляющих большинство из тех, кто перенес эту операцию в нашей клинике. Среди тех, кто приезжает к нам оперироваться – не только россияне и жители стран СНГ, но также скандинавы, граждане США и Канады.
В чем причина такого повышенного спроса у иностранцев?
За рубежом операция БПШ уже хорошо себя зарекомендовала, и наши зарубежные пациенты принимают решение ехать в Москву, будучи очень хорошо информированными о ее результатах, пообщавшись со многими из тех, кто уже был прооперирован. Мы не разочаровали наших пациентов ни плохими результатами, ни серьезными осложнениями. И еще одно немаловажное обстоятельство — наши цены во много раз ниже западноевропейских и американских, хотя мы используем те же самые дорогостоящие технологии, что и наши зарубежные коллеги. Для примера, в клиниках Америки стоимость подобной операции составляет 30000 – 35000 долларов, у нас- порядка 4000-4500 тысяч.
Это открытые или лапароскопические операции?
Обычно мы выполняем эту операцию через традиционный хирургический доступ. Лапароскопическая техника при этой операции также уже нами успешно использовалась, но пока лапароскопические операции БПШ немногочисленны как у нас в клинике, так и в целом по стране. Лапароскопические операции в техническом отношении более сложны и на сегодняшний день все же более рискованны, чем «открытые», но они дают лучший косметический эффект, лучше переносятся. Операции из традиционного хирургического доступа пока что представляются более надежными.
Как действует БПШ?
Билиопанкреатическое шунтирование — комбинированная операция, сочетающая уменьшение объема желудка, и реконструкцию тонкой кишки, направленную на снижение всасывания пищи в кишечнике. Сокращение объема желудка до 80 -120 мл достигается за счет удаления его существенной части. После БПШ желудок из объемного мешка превращается в узкую трубку, что приводит к уменьшенному потреблению пищи и быстрому появлению насыщения во время еды. В результате реконструкции кишечника важнейшие пищеварительные соки — желчь и сок поджелудочной железы отводятся в конечную часть тонкой кишки, что способствует уменьшению усвоения пищевых жиров и сложных углеводов – наиболее высококалорийных продуктов. Именно это обстоятельство определяет хороший окончательный результат при свободном питании.
Нет ли опасности чрезмерной потери массы тела после БПШ ?
У многих пациентов удается добиваться идеальных показателей массы тела. В нашей практике случаев чрезмерной потери веса пока не было, но многолетние наблюдения наших коллег за рубежом указывают на такую вероятность в 2-3 %. В этом случае может потребоваться сравнительно несложная операция, включающая в пищеварение дополнительный участок кишки. А в принципе, после этой операции возможно полное восстановление непрерывности кишечного тракта, т.е. она является функционально обратимой.
Эффективное лечебное воздействие при сахарном диабете II типа. Что это означает?
Практически гарантированную нормализацию уровня глюкозы в крови, возможность отмены антидиабетических препаратов уже со второй–третьей недели после БПШ. И это при вполне нормальном питании. У нас есть очень яркие наблюдения, когда пациенты, страдавшие сахарным диабетом типа II и даже находившиеся на инсулинотерапии, полностью забыли про свой диабет. Мы достаточно подробно обсуждали этот вопрос в специальной статье на нашем сайте. БПШ — это действительно реальная возможность избавиться от диабета типа II — тяжелого заболевания, последствия которого дают о себе знать уже через несколько лет от начала болезни. Хочу особо подчеркнуть, что речь идет только о диабете типа II, который развивается уже в зрелом возрасте и, как правило, на фоне избыточного веса. При диабете типа I, который обычно начинается в детском и юношеском возрасте, эту операцию мы не применяем.
 |  |
| До операции масса тела 122 кг. Страдала сахарным диабетом типа II. Получала значительные дозы инсулина | Через 14 месяцев п.о. — 69 кг. Все тесты на диабет – в норме. Питается свободно, антидиабетических препаратов не получает |
Говорилось о лечебном эффекте этой операции при гиперхолестеринемии. Насколько предсказуем этот эффект?
Практически на 100%. Мы обследуем на предмет содержания холестерина в крови всех пациентов, перенесших БПШ, и ни у кого не выявили его высокой концентрации, даже у тех, для кого повышение холестерина всегда было проблемой. Дело в значительном снижении усвоения жиров, которое наблюдается после БПШ. Существенное уменьшение гиперхолестеринемии, наряду с нормализацией глюкозы в крови является важной мерой по предупреждению развития сердечно- сосудистых заболеваний.
Есть ли еще какие-либо специфические эффекты, характерные для этой операции?
Да, это эффект при булимическом синдроме. Ряд пациентов в силу пока еще не выясненных причин нарушения механизмов голода и насыщения употребляют пищу в огромных количествах, после чего искусственно вызывают у себя рвоту. Это мучительное состояние, от которого пациенты (кстати, в основном, вполне нормальные в психическом отношении люди) не в состоянии избавиться самостоятельно или с применением психотропных средств. По нашим наблюдениям, после БПШ все они избавлялись от тяжелых проявлений булимии.
Есть ли какие-то особенности в питании после этой операции?
Поскольку речь идет об операции на желудочно-кишечном тракте, в первые 2 недели, т.е. до полного заживления внутренних швов вводятся строгие ограничения в еде. С третьей недели после БПШ пациенты питаются очень ограниченно, но уже вовсе не потому, что мы чего-то им запрещаем. В первые месяцы достаточно выражен элемент отвращения к еде. Обычно прием пищи осуществляется небольшими порциями 4-6 раз в день с быстрым появлением чувства сытости. Желудок как бы сам регулирует частоту и количество потребляемой пищи. Единственно, что мы рекомендуем, обращать внимание на эффект тех или иных продуктов. Например, излишнее употребление молока, винограда, картофеля может вызвать метеоризм, т.е. повышенное газообразование в кишечнике. Если употребление каких-либо продуктов вызывает дискомфорт в организме, эти продукты следует употреблять ограниченно.
Возможны ли осложнения после этой операции? Какова реальная ситуация в этом плане?
Большинство пациентов переносят операцию хорошо, однако, как и при любой другой операции, в ходе лечения возможны побочные эффекты и осложнения. БПШ относится к сложным типам операций. К тому же надо представлять себе, с каким контингентом мы работаем – наш средний пациент весит около 140 кг, есть и те, чей вес превышает 200 кг. Существующие мировые стандарты для подобных типов операций допускают возможность послеоперационных осложнений в 10 % и даже небольшую (до 1%) вероятность неблагоприятных исходов. К счастью, у наших первых 100 пациентов смертельных исходов не наблюдалось, а частота послеоперационных осложнений составила 5 %, и все они благополучно разрешились. Если говорить о побочных эффектах, они также возможны. Любая значительная потеря веса может сопровождаться кратковременным (подчеркиваю, кратковременным) выпадением волос. В первые месяцы возможна общая слабость, болезненность в зоне шва, учащение стула до 3-4 раз в день. У тех, кто привык питаться жирной пищей, в первые месяцы может наблюдаться диарея, от которой можно избавиться, уменьшив потребление жиров. К достаточно частым побочным эффектам относится метеоризм (повышенное газообразование в кишечнике). Чаще это наблюдается у лиц, склонных к употреблению сладкой пищи, картофеля, молока, овощей. Могут наблюдаться некоторые изменения в анализах крови (снижение гемоглобина, уменьшение содержание белков, кальция в крови и некоторые другие, менее значимые нарушения). Зная о такой возможности, мы назначаем всем оперированным пациентам определенный набор минеральных и витаминных добавок. Это обязательное условие выполнения БПШ.
Какие это добавки и как долго их необходимо принимать?
1. Поливитамины, включающие также макро- и микроэлементы (центрум, либо юникап, либо витрум по 1 таблетке или капсуле в день).
2.Поливитаминные препараты, содержащие жирорастворимые витамины (Аевит).
3. Препараты кальция в суточной дозе 1500-2000 мг (Кальций-D3). Неприменение кальций-содержащих препаратов увеличивает риск развития остеопороза
4. Препараты железа (Сульфат железа в суточной дозе 325 мг).
Указанные препараты необходимо принимать ежедневно в течение всей жизни. Другие препараты назначаются индивидуально.
Когда результат становится заметен и как долго продолжается потеря веса?
Закономерность достаточно отчетлива: в первые 3 месяца пациенты избавляются от 1/3 лишнего веса, к полугоду – от половины, завершение этого процесса обычно наступает в период от 1 до 2 лет. К этому времени, напомню, пациенты теряют в среднем ¾ избыточной массы тела. Незначительное восстановление массы тела (в пределах 3-5 кг) после этого может наблюдаться, но оно не достигает большой степени.
 |
Наблюдаете ли Вы пациентов после БПШ? Есть ли здесь какие-либо особенности?
Да, как и при любой операции, направленной на снижение массы тела, наблюдение со стороны специалиста-хирурга осуществляется: 1 раз каждые 3 месяца в течение первого года, 1 раз в полгода в течение второго года. В дальнейшем наблюдение проводится ежегодно в соответствии с датой проведенной операции. После БПШ, помимо такого контроля необходимо периодически проводить анализы крови.
Среди оперированных пациентов в основном лица молодого возраста. Наверное, многих женщин интересует, возможна ли беременность и роды после данной операции?
Да, конечно, однако в период интенсивного снижения массы тела (в течение 18-24 месяца после операции) беременность противопоказана. В последующем беременность возможна, но необходимо более тщательное наблюдение со стороны специалистов. С начала беременности к объему необходимых витаминных добавок необходимо прибавить витамин фолиевую кислоту в дозе 40 мг в сутки.
Можно ли получить дополнительную информацию об этой операции?
К сожалению, врачи общей практики мало знакомы с подобными операциями, и поэтому вряд ли наши пациенты получат необходимую информацию, обратившись в районную или городскую поликлинику. Тяжелые формы ожирения не излечиваются таблетками, коктейлями, суперсистемами, чаями и добрыми советами типа «надо меньше есть и больше двигаться», невыполнимыми в реальной жизни. Морбидное ожирение – это хирургическое заболевание, и при отсутствии эффекта от консервативных мероприятий необходима консультация специалиста- хирурга. Те, кто проживает в Москве и Московской области могут приехать на консультацию к нам в Клинику. Всем пациентам, обращающимся в Клинику по вопросам лечения ожирения, выдается специальная брошюра с информацией обо всех применяемых нами методиках. Иногородним пациентам она может быть выслана почтой. У нас также периодически проводятся Круглые столы, на которые приглашаются оперированные пациенты, готовые поделиться своим личным опытом. Их отзывы и оценки скоро также появятся на нашем сайте.
Источник статьи: http://www.celt.ru/articles/art/art_96.phtml
Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу
Сахарный диабет вызывает невыносимую жажду, превращая человека в «водный сифон».
Автор
Редакторы
Рецензенты
Сахарная болезнь — звучит загадочно и как будто несерьезно. Что же кроется за этим названием? К сожалению, сахарная болезнь (diabetes mellitus) — совсем «не сахар»: на фоне масштабной потери жидкости больных изнуряет постоянная жажда, а многие узнают о своем недуге лишь после выхода из диабетической комы. Среди осложнений неконтролируемого сахарного диабета нередки поражения глаз, почек, нервной и сердечно-сосудистой систем, в связи с чем это заболевание относят к одной из серьезнейших проблем нашего общества.
Аутоиммунные заболевания
Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям — болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша. К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.
Рецензентом этой статьи стал Павел Юрьевич Волчков — заведующий лабораторией геномной инженерии МФТИ.
Партнеры проекта — Михаил Батин и Алексей Маракулин (Open Longevity / «Объединенные Консультанты Финправо»).
О «болезни неутолимой жажды и потери жидкости» писали еще древнеиндийские, древнеегипетские и древнегреческие врачи. Конкретное же ее наименование — διαβαινω (что по-гречески означает «перехожу, пересекаю») — появилось в третьем веке до нашей эры, вероятнее всего, в трудах Аполлона из Мемфиса. Оно отражало представления тех времен об этом недуге: больной, вынужденный постоянно выводить и принимать жидкость, окружающим напоминал своеобразный сифон, через который постоянно «переходит» вода. Первое подробное описание того, что мы сейчас называем diabetes mellitus, то есть сахарный диабет, дал Аретей из Каппадокии.
Сегодня сахарным диабетом первого и второго типов страдает примерно 8,5% населения Земли, то есть каждый двенадцатый ее житель. Чаще всего диабет второго типа поражает жителей развитых стран, однако темпы роста заболеваемости сейчас выше в не столь благополучных регионах. Статистические данные, собранные в США, указывают и на расово-этническую неоднородность в предрасположенности к сахарной болезни: например, диабет находят чуть ли не у каждого шестого индейца или аляскинского эскимоса и лишь у каждого тринадцатого «белого» с неиспанскими корнями. При таких масштабах распространения заболевание приобретает помимо медицинской еще и социальную значимость. Только представьте себе, что будет, если у государств закончатся деньги на производство инсулина или на обучение врачей — специалистов по диабету! Поэтому развитые страны уделяют этой болезни особое внимание, создавая центры адаптации для заболевших и выделяя ученым деньги на исследования, посвященные diabetes mellitus.
Первый рецепт микстуры для лечения сахарной болезни (точнее, ее ведущего симптома — полиурии, или учащенного мочеиспускания) обнаружили в источнике 16 века до нашей эры — папирусе Эберса (рис. 1). Вероятно, в районе шестого века до нашей эры индийский врачеватель Сушрута изобрел метод диагностики диабета, суть которого остается неизменной и по сей день. Конечно, изменилось «оборудование»: в Древней Индии болезнь определяли по сладкому вкусу мочи пациента. Примерно тогда же были описаны и другие симптомы: склонность к ожирению, усиленная жажда, диабетическая гангрена. Самые блестящие доктора разных веков пытались справиться с этой болезнью, однако, несмотря на солидный «возраст» детального описания диабета, больших успехов не достигли.
Рисунок 1. Папирус Эберса.
Что сулит нам инсулин?
Что же ломается в нашем таком тонко и изящно устроенном организме, что он начинает так тяжело болеть? Сахарный диабет может довести больного до комы и смерти, а значит, с ним шутки плохи, и надо обязательно разобраться, откуда что берется.
У всех на слуху некое вещество — инсулин, — но не все знают, что оно собой представляет. Инсулин — это пептид [1], а еще точнее — пептидный гормон. Он выделяется в кровь человека клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Эти островки в 1869 году открыл 22-летний студент-медик Лангерганс, впоследствии ставший известным немецким гистологом и анатомом (рис. 2а). Рассматривая в микроскоп срезы поджелудочной железы, он обнаружил необычные островки клеток (рис. 2б), которые, как выяснилось позже, выделяют важные для пищеварения субстанции. Островки Лангерганса состоят из трех видов клеток:
- α-клеток немного (около 20%), они выделяют гормон глюкагон — антагонист инсулина;
- β-клеток большинство, они секретируют инсулин — главный гормон переработки сахаров в организме человека;
- δ-клеток совсем мало (около 3%), они секретируют гормон соматостатин, который угнетает секрецию многих желез.
Рисунок 2а. Пауль Лангерганс (1849–1888).
Рисунок 2б. Островки Лангерганса (cell islets) в поджелудочной железе.
Непосредственная задача инсулина заключается в том, чтобы помочь потребляемым сахарам попасть в клетку, которая в них нуждается .
Инсулин связывается с двумя мономерами инсулинового рецептора, расположенного в мембране клетки, соединяя их в димер. Внутриклеточные домены инсулинового рецептора являются тирозиновыми киназами (то есть ферментами, присоединяющими фосфатный остаток к аминокислоте тирозину), которые запускают внутриклеточный каскад фосфорилирования. Фосфорилирование, в свою очередь, вызывает проникновение глюкозы в клетку, так как белки глюкозного канала перемещаются из внутриклеточного пространства на мембрану (рис. 3) [2]. Кстати, родственные инсулиновому рецептору тирозиновые киназы — обширное семейство сенсоров, реагирующих на ростовые факторы, гормоны и даже щелочной pH (!) [3].
Рисунок 3. Механизм действия инсулина. Связывание инсулина запускает каскад фосфорилирования внутриклеточных белков, что приводит к сборке глюкозного транспортера на мембране и проникновению молекул глюкозы внутрь клетки.
Сахар — жизненно необходимое для организма вещество. Именно благодаря сахару глюкозе функционирует наш сложный и умный мозг: при расщеплении глюкозы он получает энергию для своей работы [5]. Клетки других органов тоже очень нуждаются в глюкозе — это наиболее универсальный источник их жизненной энергии. Наша печень делает запасы сахара в виде гликогена — полимера глюкозы, — а на черный день ее можно переработать и хранить в виде жировых отложений. Однако чтобы проникнуть в клетки некоторых тканей, глюкозе нужен инсулин. Такие ткани называются инсулинзависимыми. В первую очередь к ним относятся печеночная, мышечная и жировая ткани. Есть и инсулиннезависимые ткани — нервная, например, — но это уже совсем другая история.
В случае инсулинзависимых тканей глюкоза самостоятельно не может проникнуть в клетки — ей обязательно нужен проводник, которым как раз и является инсулин. Глюкоза и инсулин независимо проникают к клеткам органов через «двери» кровеносного русла. Затем инсулин взаимодействует со своим рецептором на поверхности клетки и открывает проход для глюкозы.
Главным сигналом к поступлению инсулина в кровь служит повышение в ней уровня глюкозы. Но есть и иные стимулы: например, секрецию инсулина усиливают не только углеводы, но и некоторые другие вещества, поступающие с пищей — аминокислоты и свободные жирные кислоты. Нервная система тоже вносит свой вклад: при получении определенных сигналов она может давать команду к повышению или понижению уровня инсулина в крови.
Вас много, а я один
Казалось бы, недостаток такого важного гормона, как инсулин, — и так немалая беда для заболевших и врачей. Но нет, проблема диабета гораздо глубже. Дело в том, что существует два его типа , различающихся причинами недостаточной эффективности инсулина.
Если уж быть совсем точными, то даже не два, а больше, просто они не столь распространены. Например, LADA (latent autoimmune diabetes in adults) — латентный аутоиммунный диабет взрослых, или диабет 1,5 типа [6]. По симптоматике он схож с диабетом 2 типа, однако механизм развития у него совсем иной: в организме появляются антитела к β-клеткам поджелудочной железы и ферменту глутаматдекарбоксилазе. Еще один тип сахарного диабета — MODY (maturity onset diabetes of the young), диабет зрелого типа у молодых [7]. Название этого моногенного, наследуемого по аутосомно-доминантному типу, заболевания обусловлено тем, что начинается оно в юном возрасте, однако протекает мягко, подобно «взрослому» диабету 2 типа, при этом снижения чувствительности к инсулину может и не происходить.
Диабет 2 типа (его еще называют инсулинорезистентным) встречается гораздо чаще, чем все прочие формы болезни: его диагностируют примерно у 80% диабетиков. Главная его особенность в том, что чувствительность клеток к действию инсулина значительно снижается, то есть инсулин практически теряет способность запускать глюкозу в ткани. Поджелудочная железа при этом получает сигнал, что инсулина недостаточно, и начинает производить его с повышенной интенсивностью. Из-за постоянной перегрузки β-клетки со временем истощаются, и человеку приходится делать инсулиновые инъекции. Но у заболевших вторым типом диабета есть возможность свести его проявления к минимуму: при достаточной физической активности, соблюдении диеты и снижении массы тела количество глюкозы в крови уменьшается, углеводный обмен нормализуется.
Диабет 1 типа выявляется у 5–10% диабетиков, однако этот диагноз сулит менее радужные перспективы для больного. Это аутоиммунное заболевание, то есть организм по каким-то причинам атакует сам себя, в результате чего содержание инсулина в крови стремится к нулю. Нападкам подвергаются β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (рис. 2б).
Хотя симптомы двух диабетов схожи, их биологическая сущность разнится. Диабет 1 типа является заболеванием иммунной системы, первопричина же диабета 2 типа кроется в метаболических нарушениях. Различаются они и «типажом» заболевших: диабетом первого типа чаще всего страдают молодые люди до 30 лет, а второго — люди среднего и старшего возраста.
Выживших нет. Механизм развития аутоиммунного диабета
Основные механизмы уничтожения нормальных тканей организма своими же иммунными клетками уже рассматривались в первой статье нашего спецпроекта по аутоиммунным заболеваниям («Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [8]). Для того чтобы без затруднений изучать, что происходит с организмом во время сахарного диабета, очень рекомендуем ее прочесть.
Что же должно случиться, чтобы организм начал атаковать клетки собственной поджелудочной железы? Чаще всего это происходит из-за того, что иммунные клетки Т-хелперы пробиваются через гематоэнцефалический барьер — преграду между кровеносными сосудами и головным мозгом, не дающую некоторым веществам и иммунным клеткам взаимодействовать с нейронами. Когда эта преграда страдает, и эти два вида клеток встречаются, происходит иммунизация защитных клеток организма. По сходному механизму развивается еще одно заболевание — рассеянный склероз (РС), однако при РС происходит иммунизация другими антигенами нервных клеток. При помощи своего Т-клеточного рецептора и дополнительного рецептора CD4 Т-хелперы взаимодействуют с комплексом MHC-II—пептид на поверхности антигенпрезентирующих клеток мозга и обретают способность распознавать антигены, которые находятся в нервных клетках. Такие Т-хелперы уже знают, какое «оружие» им потребуется, если они столкнутся с такими же «врагами-антигенами», как в клетках мозга, и они уже полностью готовы вступить с ними в борьбу. По несчастью, MHC-комплекс у некоторых людей «слишком» эффективно презентирует антигены β-клеток поджелудочной железы, очень похожие на те, что существуют в нервных клетках , и этим вызывает сильный иммунный ответ.
Самый важный из нейронных антигенов, который экспрессируется на поверхности β-клеток, — молекула адгезии N-CAM. Нервным клеткам эта молекула необходима для роста и взаимодействия друг с другом. В поджелудочной железе N-CAM выполняет адгезивную функцию и играет важную роль в структурной организации органа [9], [10].
Т-хелперы в скором времени распознают антигены β-клеток, начинают их атаковать и, увы, чаще всего побеждают. Поэтому при диабете 1 типа инсулин у больных прекращает вырабатываться совсем, ведь все клетки, которые были способны его производить, уничтожаются иммуноцитами. Единственное, что можно посоветовать таким пациентам, — это вводить инсулин в кровь искусственно , в виде инъекций. Если этого не делать, то довольно быстро диабет приводит к масштабным «разрушениям» в организме .
Инсулин для этих целей получают генно-инженерным способом. Первым делом культивируют бактериальный штамм-продуцент гибридного белка, содержащего человеческий проинсулин, — Escherichia coli BL21/pPINS07(BL07) или Escherichia coli JM109/pPINS07. Затем клетки бактерий разрушают и отделяют тельца включения, содержащие гибридный белок. Далее проводят предварительную отмывку телец, одновременно растворяют белок и восстанавливают в нём дисульфидные связи, ренатурируют его и проводят очистку гибридного белка ионообменной хроматографией. Расщепление проинсулина проводят совместным гидролизом трипсином и карбоксипептидазой Б. Очистку конечного продукта — инсулина — проводят гидрофобной хроматографией или обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией с последующей гель-фильтрацией. Чистый продукт выделяют кристаллизацией в присутствии солей цинка [11].
Сахарный диабет поражает большинство органов. Возникшая гипергликемия (избыток сахара в крови) влечет за собой глюкозурию (появление сахара в моче), полиурию (повышенное мочевыделение), полидипсию (сильную жажду), повышение аппетита и при этом значительное снижение массы тела, а кроме того, вызывает повышенную утомляемость и слабость. Также поражаются сосуды (микроангиопатия) и почки (нефропатия), нервная система (нейропатия) и соединительные ткани, может развиться синдром диабетической стопы.
Поскольку те ткани, которым инсулин для усвоения глюкозы нужен больше всего (печеночная, мышечная и жировая), перестают утилизировать этот сахар, его уровень в крови стремительно возрастает: начинается гипергликемия. Это состояние порождает другие проблемы, в числе которых активизация распада белков и жиров в мышечной и жировой тканях соответственно, а следовательно, выброс жирных кислот и аминокислот в кровеносное русло и усиление образования кетоновых тел. Эти тела мозг и некоторые другие ткани в условиях голодания (дефицита углеводов) вынуждены использовать для извлечения энергии. Из организма активно выводится жидкость, так как глюкоза в крови «оттягивает» на себя воду из тканей и заставляет ее превращаться в мочу. Последствия всех этих процессов очень неприятны: организм обезвожен, лишен большинства необходимых минералов и основного источника энергии, в нём начинают разрушаться мышечная и жировая ткани.
Образование кетоновых тел вследствие разрушения жировой ткани вызывает так называемый кетоацидоз. Это состояние опасно тем, что кетоновые тела (в частности, ацетон) в высоких концентрациях очень токсичны, и если его вовремя не купировать, может развиться диабетическая кома.
Так как при диабете начинается разрушение нервов и сосудов, больному грозят такие осложнения, как диабетическая нейропатия и энцефалопатия, нередко ведущие к парезам, параличам, психическим расстройствам.
Один из самых известных и пугающих симптомов — нарушение зрения, или диабетическая офтальмопатия, — развивается в результате разрушения сетчатки глаза. Кроме того, значительно нарушается работа почек, начинают сильно болеть и хрустеть суставы, в результате чего страдает подвижность пациента.
Эти проявления и осложнения болезни действительно ужасны, но научные достижения всё же способны корректировать ситуацию. Ученые и врачи уже очень много знают об этом заболевании и умеют управлять его течением. Однако чтобы найти ключ к излечению или предотвращению сахарного диабета, необходимо знать его причины.
Всех причин не перечислишь.
Причин и поводов для развития такого сложного заболевания, как diabetes mellitus, немало. Невозможно для всех заболевших выявить какую-то одну, универсальную первопричину, которую можно было бы устранить и тем самым окончательно избавить их от сахарной болезни.
До начала двадцатого столетия врачи даже не предполагали, что может вызывать диабет. Однако к тому времени у них накопилась огромная статистическая база, так что можно было сделать кое-какие выводы. После длительного анализа информации о заболевших людях стало понятно, что к диабету есть генетическая предрасположенность [12], [13]. Это совсем не означает, что при наличии определенных вариантов генов вы обязательно заболеете. Но риск точно повышается. Спокойно вздохнуть могут лишь те, у кого нет никаких генетических особенностей, способствующих развитию диабета.
Предрасположенность к диабету 1 типа связывают в первую очередь с генами главного комплекса гистосовместимости человека второго типа (HLA II) — молекулярного комплекса, играющего важнейшую роль в иммунном ответе. Это не вызывает удивления, ведь именно взаимодействие HLA с рецептором Т-клеток определяет силу иммунного ответа. У HLA-генов существует множество аллельных вариантов (различных форм гена). Одними из наиболее предрасполагающих к заболеванию считают аллели гена рецептора HLA-DQ с названиями DQ2, DQ2/DQ8 и DQ8 , а наименее — аллель DQ6 [14].
Анализ генома 1792 европейских пациентов показал, что относительный риск заболевания для моногаплотипов DQ2 или DQ8 и гетерогаплотипа DQ2/DQ8 составляет соответственно 4,5% и 12,9%. Относительный риск для людей, не несущих ни один из указанных вариантов локуса HLA, составляет 1,8% [15].
Хотя гены главного комплекса гистосовместимости составляют 50% всех «генов-предсказателей» [14], не только они определяют степень устойчивости человека к развитию диабета.
Несмотря на обширные поиски, в последнее время ученые успели открыть всего несколько интересных генов предрасположенности к сахарному диабету:
- генетические вариации молекулы CTLA4, в норме отвечающей за торможение активности Т-клеток, тоже влияют на развитие этой болезни. При некоторых точечных мутациях гена CTLA4 риск заболеть повышается [16], ведь чем хуже будет работать система, снижающая силу иммунной реакции, тем, увы, выше будет вероятность аутоиммунного ответа;
- мутация в гене МТТL1, который кодирует митохондриальную транспортную РНК, переносящую аминокислоту лейцин при синтезе белка в митохондриях, вызывает «синдром диабета и глухоты» и передается по материнской линии [17];
- мутации в гене GCK, кодирующем глюкокиназу (фермент, стимулирующий присоединение фосфора к глюкозе), и в генах гепатоцитарных ядерных факторов HNF-1α или HNF-4α (транскрипционных факторов, синтезирующихся преимущественно в клетках печени) — самые частые изменения, приводящие к диабету MODY.
Как мы видим, генетических причин возникновения диабета может быть довольно много. Но если мы будем знать, какие гены ответственны за заболевание, можно будет быстрее его диагностировать и подбирать самое эффективное лечение.
Однако помимо генетических факторов развития диабета 1 типа есть еще и другие, внешние факторы. Наиболее интересен вклад вирусов. Казалось бы, диабет не относится к вирусным заболеваниям в привычном для нас смысле. Но исследования показывают, что некоторые энтеровирусы вносят значительный вклад в патогенез этого заболевания [18]. Если задуматься, не так уж это и удивительно. Когда вирусы (например, коксакиевирус B1) поражают β-клетки поджелудочной железы, развивается ответ врожденного иммунитета — воспаление и выработка интерферона-α, которые в норме служат для защиты организма от инфекции. Но они же могут сыграть и против него: такая атака патогена организмом создает все условия для развития аутоиммунного ответа (рис. 4).
Рисунок 4. Развитие иммунного ответа при размножении коксакиевируса В1 в β-клетках поджелудочной железы. 1 — Организм реагирует на вторжение вируса выработкой антител. Вирус заражает лейкоциты и β-клетки, в результате чего вырабатывается интерферон-α, способный стимулировать аутоиммунные процессы. 2 — Генетическая вариабельность влияет на вероятность заболевания сахарным диабетом 1 типа. Варианты гена OAS1 повышают риск заболевания, а полиморфизм гена IFIH1 понижает. 3 — Энтеровирус вызывает выработку интерферона-α и интерферона-β, индуцирует апоптоз и экспрессию антигенов MHC класса I, а также стимулирует выработку хемокинов, которые привлекают Т-клетки, вырабатывающие провоспалительные цитокины. 4 — Энтеровирусная инфекция одновременно стимулирует приобретенный иммунитет: вырабатываются антитела и привлекаются Т-киллеры, поражающие β-клетки, что приводит к высвобождению их антигенов. 5 — Одновременная активация воспаления и презентация β-клеточного антигена становятся причиной повышенной стимуляции приобретенного иммунитета. Все эти процессы ведут к возникновению аутореактивных Т-клеток, поражающих β-клетки. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Конечно, нельзя забывать и о более привычных для нас внешних факторах, влияющих на развитие болезни. Самые важные из них — стресс и малоподвижный образ жизни. Ожирение, возникающее из-за низкой физической активности и неправильного питания, играет бóльшую роль в развитии диабета 2 типа, однако и в случае 1 типа тоже вносит свой вклад. Люди, в организм которых поступает избыточное количество сахаров, находятся в группе риска, так как повышение уровня глюкозы в крови при низком уровне инсулина может стимулировать аутоиммунные процессы. Любителям сахара приходится несладко, ведь соблазны повсюду. При таких масштабах распространения сахарного диабета необходимо подходить к проблеме «перепотребления» сахара комплексно. В первую очередь ученые советуют убрать глюкозу из списка безопасных веществ. Заодно стόит научить людей определять углеводный состав продуктов и следить за тем, чтобы не превышать допустимые нормы потребления сахара [19].
Ученые выяснили, что существует связь между сахарным диабетом 1 типа и составом кишечной микробиоты [20], [21]. Эксперимент, в котором исследовали крыс, предрасположенных к заболеванию, показал, что у здоровых животных в кишечнике содержится меньше представителей типа Bacteroidetes. Тщательное обследование детей с диабетом 1 типа выявило существенную разницу в составе их кишечной микробиоты относительно здоровых детей. Причем у диабетиков было повышено соотношение Bacteroidetes/Firmicutes, и преобладали бактерии, утилизирующие молочную кислоту. У здоровых же детей в кишечнике было больше продуцентов масляной кислоты [22].
В третьем исследовании ученые «выключали» взаимодействие микробиоты с клетками хозяина, удаляя у экспериментальных животных ген MyD88 — один из главных генов-передатчиков сигналов. Оказалось, что нарушение общения кишечных микробов с хозяином довольно быстро ведет к развитию сахарного диабета 1 типа у мышей [23]. Такая зависимость не удивительна, ведь именно наши бактерии в первую очередь «тренируют» иммунную систему.
Источник многих бед человека — стресс — тоже вносит не последний вклад в развитие diabetes mellitus. Он усиливает воспалительные процессы в организме, что, как уже было описано, повышает вероятность развития сахарного диабета 1 типа. Кроме того, на данный момент достоверно известно, что из-за стресса может «пробиваться» гематоэнцефалический барьер, что ведет ко многим и многим неприятностям.
Что же делать? Как нам быть? Терапия сахарного диабета 1 типа
Казалось бы, ответ на вопрос «что делать?» лежит на поверхности. Если не хватает инсулина — значит, надо его добавить. Так оно и происходит. Инсулин заболевшим вводят внутримышечно на протяжении всей жизни. С того момента, как у человека выявляют diabetes mellitus первого типа, его жизнь кардинально меняется. Ведь даже если в организм поступает инсулин, метаболизм уже всё равно нарушен, и больному приходится следить за каждым своим шагом, чтобы не развалилась с таким трудом собранная заново хрупкая система.
Сейчас, с развитием современных технологий, ученые стараются максимально облегчить пациентам уход за собой. В 2016 году сотрудники компании Google разработали линзу с датчиками, измеряющими концентрацию глюкозы в слезной жидкости. При достижении порогового уровня сахара в линзе загораются миниатюрные светодиоды, тем самым оповещая своего хозяина о произошедших изменениях и о необходимости сделать очередную инъекцию.
Чтобы можно было автоматически вбрасывать инсулин в кровь по мере необходимости, ученые из Швейцарии придумали специальный прибор — инсулиновую помпу с набором функций, существенно облегчающих жизнь больного (рис. 5) [24], [25]. Пока что подобные приборы используют для химиотерапии онкологических заболеваний, но, возможно, в скором времени многие диабетики смогут обзавестись похожей медицинской машиной. Создаются и более комфортные приборы: например, уже разработали датчики, регистрирующие концентрацию глюкозы в поту, и на их основе создали специальный пластырь, определяющий и даже регулирующий уровень сахара в крови [26]. Для этого выстроили систему микроигл, которые впрыскивают лекарство, если концентрация сахара в поту высока. Пока что эту систему опробовали только на лабораторных мышах.
Рисунок 5. Имплантируемая помпа для людей, страдающих сахарным диабетом.
Пока разнообразные девайсы находятся в разработке, врачи дают своим пациентам старые рекомендации. Впрочем, от больного не требуется ничего сверхъестественного: обычно рекомендуют соблюдать низкоуглеводную диету, заниматься легким спортом и тщательно следить за своим общим состоянием. Со стороны может показаться, что это довольно несложно. Но стόит только представить себя на месте заболевшего человека, как появляется очень неприятное ощущение, что теперь всю жизнь тебе придется во многом себя ограничивать и придерживаться строгого режима во всех сферах жизни — иначе последствия будут тяжелыми. Жить с настолько серьезной ответственностью за свое здоровье никому не хочется. Поэтому врачи и ученые продолжают искать иные способы терапии сахарного диабета, с помощью которых можно будет или полностью излечивать заболевших, или хотя бы существеннее облегчать их жизнь.
Одним из самых интересных и, похоже, работающих подходов оказалась иммунотерапия диабета [27]. Чтобы уменьшить разрушающее действие Т-хелперов, Т-киллеров и B-клеток, в организм вводят так называемую ДНК-вакцину [28]. Звучит загадочно, но на самом деле ДНК-вакцина представляет собой маленькую кольцевую молекулу ДНК, содержащую ген проинсулина (в случае с диабетом 1 типа) или другого белка, который нужен для предотвращения того или иного заболевания. Кроме гена белка, в такой вакцине содержатся все генетические элементы, необходимые для выработки этого белка в клетках организма. Более того, ДНК-вакцину научились конструировать таким образом, чтобы при ее взаимодействии с иммунными клетками врожденного иммунитета происходило ослабление, а не усиление их реакций. Такого эффекта добились благодаря замене нативных CpG-мотивов в ДНК проинсулина на GpG-мотивы, которые супрессируют антиген-специфический иммунный ответ.
Еще один вариант потенциального лечения сахарного диабета 1 типа — блокада рецепторных молекул на атакующих поджелудочную железу Т-клетках. Рядом с Т-клеточным рецептором находится функционально дополняющий его, то есть корецепторный, белковый комплекс. Называется он CD3 (от англ. cell differentiation — дифференцировка клетки). Несмотря на то, что этот молекулярный комплекс не является самостоятельным рецептором, он очень важен, поскольку без него Т-клеточный рецептор не будет полноценно распознавать и передавать внутрь клетки сигналы извне. Без CD3 Т-клеточный рецептор может даже отсоединиться от клеточной мембраны, поскольку корецептор помогает ему держаться на ней. Ученые быстро догадались, что если заблокировать CD3, то Т-клетки будут работать не очень хорошо. Хотя для здорового организма ослабленный таким образом иммунитет не принесет никакой радости, при аутоиммунных заболеваниях это может сослужить добрую службу [29].
Более радикальные подходы и вовсе предполагают замену «не оправдавшей надежды» поджелудочной железы на новую. В 2013 году группа японских ученых сообщила о разработке технологии выращивания человеческих органов в свиньях. Для того чтобы получить чужеродную поджелудочную железу, у эмбриона свиньи необходимо «выключить» гены, отвечающие за образование и развитие его собственного органа, а затем внедрить в этот эмбрион человеческую стволовую клетку, из которой разовьется нужная поджелудочная железа [30]. Идея отличная, однако налаживание массового производства органов таким способом вызывает много вопросов, в том числе и этических. Но возможен и вариант без использования животных: заранее изготавливаемые синтетические каркасы можно заселять клетками необходимых органов, которые впоследствии будут «разъедать» эти каркасы. Также разработаны технологии построения некоторых органов на основе каркасов природных, полученных из других животных [31]. И конечно, нельзя забывать об очень быстро распространяющемся методе 3D-печати. Принтер в таком случае вместо краски использует соответствующие клетки, выстраивая орган слой за слоем. Правда, эта технология еще не вошла в клиническую практику [32], и к тому же у пациента с подобной поджелудочной железой всё равно придется угнетать иммунитет, чтобы избежать нападок иммунных клеток на новый орган.
Предупрежден — почти спасен
Но всё-таки мало кто не согласится с тем, что болезнь лучше предотвратить, чем потом лечить. Или хотя бы заранее знать, к чему готовиться. И тут человечеству приходит на помощь генетическое тестирование. Генов, по которым можно судить о предрасположенности к сахарной болезни, немало. Как уже было сказано, сейчас наиболее перспективными в этом плане считают гены главного комплекса гистосовместимости человека [33]. Если проводить такие тесты в самом раннем возрасте или даже до рождения ребенка, можно будет заранее оценить, насколько велика вероятность когда-либо столкнуться с диабетом, и в дальнейшем избегать тех факторов, которые могут заставить болезнь развиться.
Диабетики всего мира — объединяйтесь!
Хотя диабет 1 типа уже не считается смертельно опасным заболеванием, пациенты сталкиваются с большим количеством неприятностей. Конечно, заболевшим очень нужна поддержка — как со стороны близких, так и со стороны общества в целом. Для таких целей и создаются сообщества диабетиков: благодаря им люди общаются с другими заболевшими, узнают об особенностях своей болезни и учатся новому образу жизни. Одна из лучших организаций подобного рода — Американское диабетическое общество. Портал общества наполнен статьями о разных типах диабета, а еще там работает форум и предоставляется информация о возможных проблемах для «новичков». Похожие сообщества есть во многих развитых странах, в том числе и в Англии. В России тоже есть такое общество, и это здорово, ведь без него российским диабетикам было бы гораздо сложнее адаптироваться к сложившейся ситуации.
Приятно мечтать о том, что сахарный диабет может исчезнуть с лица Земли. Как оспа, например. Ради осуществления такой мечты можно много чего придумать. Можно, например, пересаживать пациентам островки Лангерганса со всеми необходимыми клетками. Правда, к этому методу еще очень много вопросов: пока неизвестно, как они будут приживаться, будут ли адекватно воспринимать гормональные сигналы от нового хозяина, и так далее.
А еще лучше создать искусственную поджелудочную железу. Только представьте: кроме того что больным не придется постоянно вводить себе инсулин, можно будет еще и регулировать его уровень одним нажатием кнопки в мобильном приложении. Впрочем, пока это всё остается в мечтах. Но вполне вероятно, что когда-нибудь диагноз «сахарный диабет 1 типа» исчезнет из списка пожизненных тяжелых заболеваний, и люди с предрасположенностью к нему смогут вздохнуть спокойно!
Источник статьи: http://biomolecula.ru/articles/sakharnyi-diabet-i-tipa-ili-okhota-na-podzheludochnuiu-zhelezu